Lou Gehrig oli New York Yankeesi esimene põhimängija aastatel 1923–1939, mängides tolleaegses rekordilises 2130 mängus järjest. Seeria kestis seni, kuni Cal Ripken Jr selle 1995. aastal ületas. Gehrig'i eluaegne löök keskmine oli 0,340 ja ta võitis 1934. aastal Triple Crown. Yankees võitis MM-sarja 17-aastase meeskonnatöö jooksul kuus korda.
Tema hüvastijätukõne 4. juulil 1939 Yankee staadionil (praegu tuntud kui Lou Gehrig Day) peetud kõne peetakse pesapalliajaloo kuulsaimaks kõneks. Kõne tuli vahetult pärast seda, kui Gehrigil oli diagnoositud amüotroofne lateraalskleroos (ALS), üldtuntud kui Lou Gehrigi tõbi. ALS on progresseeruv, surmaga lõppev neurogeneratiivne haigus, mis mõjutab igal aastal hinnanguliselt 20 000 ameeriklast. ALS-i ühendus.
Rohkem kui 62 000 fänni nägid pealt, kuidas Gehrig pidas tema hüvastijätukõne. Kõne täistekst on järgmine:
"Fännid, olete viimased kaks nädalat lugenud minu halvast vaheajast. Ometi pean end täna kõige õnnelikumaks meheks siin maakeral. Olen palliplatsidel olnud 17 aastat ja pole teie fännidelt kunagi midagi peale lahkuse ja julgustuse saanud.
Vaadake neid suursuguseid mehi. Kes teist ei peaks oma karjääri tipphetkeks nendega kasvõi ühe päeva suhtlemist? Muidugi, mul on vedanud. Kes ei peaks Jacob Rupperti tundmist auasjaks? Samuti pesapalli suurima impeeriumi ehitaja Ed Barrow? Kas olete veetnud kuus aastat selle imelise väikese mehe Miller Hugginsiga? Siis olla veetnud järgmised üheksa aastat selle silmapaistva juhi, targa psühholoogiatudengiga, tänapäeva pesapalli parima juhi Joe McCarthyga? Muidugi, mul on vedanud.
Kui New York Giants, meeskond, kellele annaksid lüüa oma parema käe ja vastupidi, saadab sulle kingituse – see on midagi. Kui kõik kuni aiakaitsjateni ja valgetes kitlites poisid mäletavad sind trofeedega – see on midagi. Kui teil on suurepärane ämm, kes asub teie poolele tülides oma tütrega - see on midagi. Kui teil on isa ja ema, kes töötavad kogu elu, et saaksite omandada haridust ja ehitada oma keha – see on õnnistus. Kui teil on naine, kes on olnud jõutorn ja näidanud üles rohkem julgust, kui olete unistanud – see on parim, mida ma tean.
Seega ütlen lõpetuseks, et mul võis olla raske vaheaeg, kuid mul on kohutavalt palju, mille nimel elada."
Detsembris 1939 valiti Gehrig Riiklik pesapalli kuulsuste saal. Ta suri vähem kui kaks aastat pärast kõne pidamist, 2. juunil 1941, 37-aastaselt.
