Sjajnu glumicu koja je započela svoju karijeru na Broadwayu, Gene Tierney otkrio je voditelj studija Darryl F. Zanuck i brzo je postala vodeća dama ranih 1940-ih. Tierney je glumio u filmovima koje su režirale takve nadmoćne ličnosti kao što su Ernst Lubitsch, Otto Preminger i Fritz Lang, ali se uvijek uspijevala održati. S Premingerom je snimila svoj najpoznatiji film, Laura (1944.), klasični film noir koji je uzdigao njezinu karijeru. Iako je nastavila glumiti sve do 1960-ih, bilo je to klasično doba 1940-ih kada je Tierney ostvarila najveći utjecaj.
Nakon što ga je otkrio slavni direktor studija, Darryl F. Zanuck je, dok je nastupao na Broadwayu, Tierney potpisao ugovor s 20th Century Foxom. Brzo je postala vodeća i glumila u ovome screwball komedija u režiji Ernsta Lubitscha. Raj može čekati Don Ameche je glumio Henryja Van Cleavea, 70-godišnjeg muškarca koji umire i pokušava uvjeriti skeptičnog Sotonu (Laird Cregar) da je pakao tamo gdje mu je mjesto. Henry priča svoju životnu priču kako bi ispričao svoje grijehe, što uključuje krađu ljupke Marthe (Tierney) od njezina zaručnika (Allyn Joselyn). Tierney je izvela kvalitetnu izvedbu i pokazala snažnu kemiju s Amecheom, unatoč njezinoj borbi s "tiraninom" Lubitschom iza kulisa.
Klasik film noir u režiji Otta Premingera, Laura pokazao se kao Tierneyjev film koji se najviše pamti. Glumica je glumila naslovni lik, Lauru Hunt, ženu koju smo saznali na početku koja je ubijena. Čvrsti njujorški detektiv Mark McPherson (Dana Andrews) istražuje zločin i bića koja ispituju glavne osumnjičene, uključujući karizmatičnog novinskog kolumnista (Clifton Webb), playboya fonda (Vincent Price) i bogatu društvenu osobu (Judith Anderson). McPherson je sve više opsjednut slučajem, a s Laurom, što dublje ide, samo da bi otkrio da je ona stvarno živa. To pokreće još dublje uranjanje u to tko je stvarno ubijen i zašto. Laura bio je jedan od najvećih filmskih noira ikada snimljenih i pomogao je Tierneyju katapultirati do veće slave.
Romantična drama prilagođena romanu Somerset Maugham, Brijač's Edge predstavljao je Tierney savršenu glumačku ekipu nasuprot Tyroneu Poweru. U filmu je Power glumio Larryja Darrella, razočaranog veterana Prvog svjetskog rata koji se probija u Pariz i pridružuje se poznatim članovima Izgubljene generacije. Među njima je društvenjak Isabel Bradley (Tierney), koja se udaje za drugog muškarca zbog bogatstva unatoč Larryjevoj ljubavi prema njoj. Larry prelazi na romansu s nestabilnom, alkoholičarkom Sophie (Anne Baxter), samo da vidi Isabel kako ponovno ulazi u njegov život i pokušava ih razdvojiti. Nakon Sophieine smrti, Larry izbjegava Isabelin napredak, okrivljujući je za Sophienu smrt, i vraća se u Ameriku kao promijenjen čovjek. Kritičari su pozdravili Tierneyin nastup, ali ju je uvelike zasjenio Baxterov moćni Oskarom.
Jedan od rijetkih Technicolor film noira iz tog doba, John Stahl's Ostavite je u nebo dao Tierney priliku da zablista kao fatalna femme. Ispričano u produženim flashbackovima, u filmu je Tierney glumila Ellen Berent, lijepu, ali nestabilnu društvenjak koji upoznaje romanopisca Richarda Harlanda (Cornel Wilde) u vlaku i odmah se zaljubljuje s njim. Njih dvoje se brzo vjenčaju, ali Ellen pokazuje svoju patološku ljubomoru kad god Richard pokaže bilo kakvu naklonost prema nekome inače, što dovodi do niza "nesreća" koje rezultiraju smrću Richardovog hendikepiranog brata (Darryl Hickman) i njegove nerođene dijete. Naposljetku, Ellen se ubija i pokušava to prikovati svojoj posvojiteljici (Jeanne Crain), iako je Richard taj koji plaća cijenu. Tierney je bila izvrsna kao Ellen i zaradila je nominaciju za Oscara najbolja glumica, ali je na kraju izgubio od kultne izvedbe Joan Crawford u Mildred Pierce.
Romantična fantazija redatelja Josepha L. Mankiewicz, Duh i gđa. Muir sadržavao je dobru izvedbu Tierney i njezina suigrača Rexa Harrisona. Tierney je glumila titularnu Lucy Muir, mladu udovicu koja bježi od svojih nemogućih tazbina uselivši se u vikendicu na moru sa svojom kćeri (Natalie Wood). Unatoč upozorenju da je kućica ukleta, Lucy se ipak useljava, da bi otkrila da je doista proganja duh profanog pomorskog kapetana Daniela Gregga (Harrison). Lucy se odbija uplašiti, a Daniel je zasvijetli, vodeći ih putem prijateljstva, suradnje i na kraju ljubavi. Tierney i Harrison su igrano izveli svoje uloge, pokazujući izvrsnu kemiju zajedno, unatoč nategnutoj premisi filma. Duh i gđa. Muir kasnije je adaptiran u kratkotrajni TV sitcom kasnih 1960-ih.
