Lou Gehrig oli New York Yankeesin ensimmäinen perusmies vuosina 1923–1939, ja hän pelasi tuolloin ennätykselliset 2 130 peräkkäistä peliä. Putki kesti, kunnes Cal Ripken, Jr. ylitti sen vuonna 1995. Gehrigin lyöntikeskiarvo oli 0,340, ja hän voitti kolminkertaisen kruunun vuonna 1934. Yankees voitti MM-sarjan kuusi kertaa hänen 17-vuotisen toimikautensa aikana.
Hänen jäähyväispuhe 4. heinäkuuta 1939 Yankee Stadiumilla (nykyisin nimellä Lou Gehrig Day) pidettyä puhetta pidetään baseball-historian tunnetuimpana puheena. Puhe tuli juuri sen jälkeen, kun Gehrigillä oli diagnosoitu amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS), joka tunnetaan yleisesti nimellä Lou Gehrigin tauti. ALS on etenevä, kuolemaan johtava neurogeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa vuosittain arviolta 20 000 amerikkalaiseen. ALS-yhdistys.
Yli 62 000 fania näki, kuinka Gehrig piti jäähyväispuheensa. Puheen koko teksti on seuraava:
"Fanit, olette viimeiset kaksi viikkoa lukeneet huonosta tauosta, jonka sain. Silti tänään pidän itseäni onnekkaimpana miehenä tämän maan päällä. Olen ollut pallokentällä 17 vuotta enkä ole koskaan saanut faneilta muuta kuin ystävällisyyttä ja rohkaisua.
Katsokaa näitä suurmiehiä. Kuka teistä ei pitäisi hänen uransa kohokohtana vain olla heidän kanssaan edes yhden päivän ajan? Toki, olen onnekas. Kukapa ei pitäisi kunniana tuntea Jacob Ruppert? Myös baseballin suurimman imperiumin rakentaja, Ed Barrow? Oletko viettänyt kuusi vuotta tuon ihanan pienen kaverin Miller Hugginsin kanssa? Sitten viettää seuraavat yhdeksän vuotta tuon erinomaisen johtajan, tuon älykkään psykologian opiskelijan, tämän päivän baseballin parhaan managerin, Joe McCarthyn kanssa? Toki, olen onnekas.
Kun New York Giants, joukkue, jolle annat oikean kätesi lyödäksesi ja päinvastoin, lähettää sinulle lahjan - se on jotain. Kun kaikki pihanvartijoihin ja nuo valkotakkiset pojat muistavat sinua palkinnoilla - se on jotain. Kun sinulla on ihana anoppi, joka on puolellasi riitelyssä oman tyttärensä kanssa - se on jotain. Kun sinulla on isä ja äiti, jotka työskentelevät koko elämänsä, jotta voit saada koulutusta ja rakentaa kehoasi - se on siunaus. Kun sinulla on vaimo, joka on ollut voiman torni ja osoittanut enemmän rohkeutta kuin unelmoit - se on hienointa mitä tiedän.
Joten lopetan sanomalla, että minulla on ehkä ollut vaikea tauko, mutta minulla on hirveän paljon elettävää."
Joulukuussa 1939 Gehrig valittiin jäseneksi National Baseball Hall of Fame. Hän kuoli alle kaksi vuotta puheensa pitämisen jälkeen, 2. kesäkuuta 1941, 37-vuotiaana.
