Grey's Anatomy seizoen 2 begint direct nadat Addison opduikt en zichzelf voorstelt aan Meredith als Dereks vrouw. Later ontdekt een patiënt dat Meredith sliep met de man van Addison en dat ze onbeleefd is tegen Meredith. Addison komt tussenbeide en zegt dat zij degene was die haar man bedroog en de patiënte is Meredith een verontschuldiging verschuldigd. Derek vertelt Meredith het verhaal. Derek en Addison woonden in New York en hij kwam thuis en vond Addison in bed met zijn beste vriend, Mark. Hij was weggegaan en kwam naar Seattle.
Meredith's McDreamy-problemen
Addison kwam naar Seattle om Derek over te halen om met haar terug te gaan naar New York. Hij grijpt de kans niet echt en ze geeft hem scheidingspapieren waarin staat dat ze zal tekenen als hij dat doet. Ze vertelt Meredith dat ze geen man wil die haar niet wil, maar als er ook maar de minste kans is dat hij dat doet, verlaat ze Seattle niet.
Eerst zegt Meredith dat ze niets met hem te maken wil hebben, maar dan bedenkt ze zich en zegt dat ze wil dat hij haar kiest en van haar houdt. Ze zegt om de. te ondertekenen
Derek probeert er het beste van te maken met Addison. Hun relatie is gespannen en Derek is duidelijk graag in de buurt van Meredith, maar hij probeert er samen met Addison uit te komen. Hij vertelt Addison dat Meredith geen flirt was, hij was verliefd op haar geworden en die gevoelens verdwijnen niet zomaar.
Na een tijdje Derek te hebben gehaat, besluit Meredith dat ze vrienden kunnen worden. 's Ochtends lieten ze de hond uit die Meredith van het asiel kreeg maar niet kon houden en aan Derek gaf.
Derek is erg van streek als hij hoort dat Meredith met de dierenarts van de hond uitgaat. Hij noemt haar een hoer en zij zegt dat Derek haar geen hoer mag noemen omdat hij haar heeft gebroken. Addison pikt de spanning tussen hen op en krijgt een kernsmelting die het halve ziekenhuis hoort.
Meredith voelt zich claustrofobisch als ze ziet dat Derek naar haar kijkt. Ze rent weg en hij volgt en ze slapen samen. Als het tijd is om te vertrekken, staat Meredith tussen de dierenarts en Derek en ze vragen haar allebei om met hen mee te gaan. Ze kijkt naar de een en dan naar de ander en weer terug.
De baby en de papa
Cristina vertelt Meredith dat ze zwanger is, maar wil haar niet vertellen wie de vader is. Meredith komt erachter wanneer George zegt dat hij Cristina Burke zag kussen. Cristina valt flauw tijdens een operatie en wordt met spoed geopereerd voor een buitenbaarmoederlijke zwangerschap. Een paar dagen later komen Burke en Cristina weer bij elkaar. Uiteindelijk wil hij weten wat haar plannen waren voor de baby en ze is verbaasd dat hij niet boos is als ze zegt dat ze niet van plan was om de baby te krijgen.
Burke wordt neergeschoten en verliest enige controle over zijn hand en Cristina heeft het moeilijk om er voor hem te zijn, maar komt uiteindelijk bij hem in zijn ziekenhuiskamer en houdt zijn hand vast.
Ernstig? George?
George probeert Meredith te vertellen wat hij voor haar voelt, maar ze luistert niet echt, tot ze op een avond bijzonder kwetsbaar is. Ze slapen samen, maar Meredith krijgt een huilbui terwijl ze de liefde bedrijven en George rent naar buiten en gaat dan weg. Ze probeert zich te verontschuldigen, maar hij wil niets met haar te maken hebben. Na enkele maanden vergeeft hij haar en zegt dat hij wist dat het verkeerd was, zelfs terwijl het gebeurde, en dat hij het had moeten stoppen.
George begint te daten met Dr. Callie Torres, een onzekere vrouw die een geweldige orthopedisch chirurg is. Ze wil bij de vrienden van George passen, maar lijkt aan de buitenkant te zijn.
Izzie en het zwakke hart
Izzie wordt verliefd op een van Burke's hartpatiënten terwijl ze met Alex uitgaat. Alex vertelt de patiënt, Denny, zich terug te trekken omdat hij gaat sterven en dan zal Izzie er kapot van zijn. Izzie ontdekt wat Alex deed en maakt het uit met hem. Om Denny hoger op de donorlijst te krijgen om het hart te krijgen dat hij nodig heeft, knipt Izzie een van zijn draden door, denkend dat Burke elk moment terug kan zijn met het nieuwe hart en Denny kan repareren. Burke komt niet omdat hij is neergeschoten en Izzie, Meredith, George en Cristina proberen wanhopig Denny te redden, maar ze weten niet wat ze moeten doen.
Alex haalt cardiothoracaal chirurg Erica Hahn over om naar het ziekenhuis te komen om de operatie te doen en uiteindelijk redt ze Denny. Denny vraagt Izzie met hem te trouwen en ze accepteert. Denny lijkt prima in orde, maar dan sterft plotseling en Izzie is er kapot van.
Een stressvolle bevalling
Dr. Bailey vertelt Webber dat ze zwanger is, en een paar maanden later legt Addison Bailey op bedrust. Bailey komt naar het ziekenhuis om te bevallen. Haar man, die zich haast om naar het ziekenhuis te gaan, crasht met zijn auto en Derek doet een hersenoperatie bij hem. Hij trekt door en Bailey, met veel hulp van George, heeft een zoontje.
McSteamy's Entree
Mark Sloan verschijnt in het ziekenhuis en flirt met Meredith. Derek slaat hem, en terwijl Meredith de spiegel vasthoudt zodat Mark zijn eigen gezicht kan hechten (hij is een plastisch chirurg), wijst hij dat toen Derek hem betrapte in bed met Addison, hij zich omdraaide en wegliep, maar toen hij alleen maar met Meredith aan het praten was, sloeg Derek hem.
