En lysende skuespillerinde, der startede sin karriere på Broadway, Gene Tierney blev opdaget af studieleder Darryl F. Zanuck og blev hurtigt en ledende dame i begyndelsen af 1940'erne. Tierney medvirkede i film instrueret af så anmassende personligheder som Ernst Lubitsch, Otto Preminger og Fritz Lang, men formåede altid at holde sig. Det var med Preminger, hun lavede sin mest berømte film, Laura (1944), en klassisk film noir, der løftede hendes karriere. Selvom hun fortsatte med at optræde langt ind i 1960'erne, var det den klassiske æra i 1940'erne, hvor Tierney gjorde sit største indtryk.
Efter at være blevet opdaget af den berømte studieleder, Darryl F. Zanuck, mens han optrådte på Broadway, underskrev Tierney en kontrakt med 20th Century Fox. Hun steg hurtigt til ledende status og spillede hovedrollen i denne skruebold komedie instrueret af Ernst Lubitsch. Himlen kan vente med Don Ameche som Henry Van Cleave, en 70-årig mand, der dør og forsøger at overbevise en skeptisk Satan (Laird Cregar) om, at helvede er, hvor han hører til. Henry fortæller sin livshistorie for at fortælle om sine synder, hvilket inkluderer at stjæle den dejlige Martha (Tierney) væk fra sin forlovede (Allyn Joselyn). Tierney leverede en kvalitetspræstation og viste stærk kemi med Ameche, på trods af hendes kampe med "tyrannen" Lubitsch bag kulisserne.
En klassiker film noir instrueret af Otto Preminger, Laura viste sig at være Tierneys mest huskede film. Skuespillerinden spillede titelkarakteren, Laura Hunt, en kvinde, vi lærer fra starten, som er blevet myrdet. Den hårde New York-detektiv Mark McPherson (Dana Andrews) efterforsker forbrydelsen og væsener, der afhører de topmistænkte, inklusive en karismatisk avis klummeskribent (Clifton Webb), en trust fund playboy (Vincent Price) og en velhavende socialite (Judith Andersen). McPherson bliver mere besat af sagen, og med Laura går han dybere, kun for at opdage, at hun virkelig er i live. Det starter et endnu dybere dyk i, hvem der virkelig blev dræbt og hvorfor. Laura var en af de største film noirs, der nogensinde er lavet og hjalp med at slynge Tierney til større stjernestatus.
Et romantisk drama tilpasset fra Somerset Maugham-romanen, The Razor's Edge indeholdt Tierney perfekte rollebesætning over for Tyrone Power. Filmen spillede Power som Larry Darrell, en desillusioneret veteran fra Første Verdenskrig, der tager til Paris og slutter sig til berømte medlemmer af den tabte generation. Blandt dem kan nævnes socialisten Isabel Bradley (Tierney), som gifter sig med en anden mand for rigdom på trods af Larrys kærlighed til hende. Larry går videre til en romance med den ustabile, alkoholiserede Sophie (Anne Baxter), kun for at se Isabel træde ind i sit liv igen og prøve at skille dem ad. Efter Sophies død afviser Larry Isabels tilnærmelser og giver hende skylden for Sophies død, og vender tilbage til Amerika som en forandret mand. Tierneys præstation blev hyldet af kritikere, men hun blev stort set overskygget af Baxters kraftcenter Oscar-vindende tur.
En af de få Technicolor film noirs fra æraen, John Stahls Overlad hende til himlen gav Tierney muligheden for at skinne som en femme fatale. Filmen blev fortalt i udvidede flashbacks med Tierney som Ellen Berent, en smuk, men ustabil socialite, der møder romanforfatteren Richard Harland (Cornel Wilde) i et tog, og straks bliver forelsket med ham. De to gifter sig hurtigt, men Ellen viser sin patologiske jalousi, hver gang Richard viser nogen form for hengivenhed over for nogen andet, hvilket fører til en række "ulykker", der resulterer i døden af Richards handicappede bror (Darryl Hickman) og hans ufødte baby. Til sidst dræber Ellen sig selv og forsøger at sætte det på sin adoptivsøster (Jeanne Crain), selvom det er Richard, der ender med at betale en pris. Tierney var fremragende som Ellen og opnåede en Oscar-nominering for Bedste skuespillerinde, men tabte i sidste ende til Joan Crawfords ikoniske præstation i Mildred Pierce.
En romantisk fantasi fra instruktør Joseph L. Mankiewicz, Spøgelset og Mrs. Muir bød på fin præstation fra Tierney og hendes medspiller Rex Harrison. Tierney spillede den titulære Lucy Muir, en ung enke, der undslipper sine umulige svigerforældre ved at flytte ind i et sommerhus ved havet med sin datter (Natalie Wood). På trods af at hun bliver advaret om, at hytten er hjemsøgt, flytter Lucy alligevel ind, men opdager, at den faktisk er hjemsøgt af ånden fra en profan havkaptajn, Daniel Gregg (Harrison). Lucy nægter at blive bange, og Daniel tager en glans til hende og fører dem ned ad vejen for venskab, samarbejde og til sidst kærlighed. Tierney og Harrison spillede deres roller, og viste fremragende kemi sammen, på trods af filmens vidtløftige præmis. Spøgelset og Mrs. Muir blev senere tilpasset til en kortvarig tv-sitcom i slutningen af 1960'erne.
