Lou Gehrig volt a New York Yankees első alapembere 1923 és 1939 között, az akkori rekordnak számító 2130 egymást követő meccsen. A sorozat egészen addig tartott, amíg Cal Ripken, Jr. 1995-ben felülmúlta azt. Gehrig 0,340-es ütőátlaga életében, és 1934-ben elnyerte a hármas koronát. A Yankees hatszor nyerte meg a World Series-t a csapatnál eltöltött 17 év alatt.
Övé búcsúbeszédet 1939. július 4-én a Yankee Stadionban (ma Lou Gehrig Day néven ismert) a baseball történetének leghíresebb beszéde. A beszéd közvetlenül azután hangzott el, hogy Gehrignél amiotrófiás laterális szklerózist (ALS) diagnosztizáltak, közismert nevén Lou Gehrig-kór. Az ALS egy progresszív, halálos, neurogeneratív betegség, amely becslések szerint évente 20 000 amerikait érint. ALS Egyesület.
Több mint 62 000 rajongó volt szemtanúja Gehrig búcsúbeszédének. A beszéd teljes szövege a következő:
„Rajongóim, az elmúlt két hétben a rossz szünetről olvastatok. Ma mégis a legszerencsésebb embernek tartom magam a föld színén. 17 éve vagyok a ballparkokban, és soha nem kaptam mást, csak kedvességet és bátorítást tőletek, rajongóktól.
Nézd ezeket a nagy férfiakat. Melyikőtök ne tartaná pályafutása csúcspontjának, ha akár csak egy napig is társulhatna velük? Persze, szerencsém van. Ki ne tartaná megtiszteltetésnek, hogy ismerheti Jacob Ruppertet? És a baseball legnagyobb birodalmának építője, Ed Barrow? Hat évet töltött azzal a csodálatos kis fickóval, Miller Hugginsszal? Aztán a következő kilenc évet azzal a kiváló vezetővel, a pszichológia okos hallgatójával, a baseball mai legjobb menedzserével, Joe McCarthyval töltöttem? Persze, szerencsém van.
Amikor a New York Giants, egy csapat, amelynek a jobb karját odaadná, hogy legyőzze, és fordítva, ajándékot küld Önnek – az már valami. Amikor mindenki a kertőrökig és a fehér köpenyes fiúkig emlékezik rád trófeákkal - az már valami. Ha van egy csodálatos anyósod, aki melléd áll a saját lányával való viszálykodásban - az már valami. Ha van egy apád és egy anyád, akik egész életükben dolgoznak, hogy tanulhass és felépülhess a tested – az áldás. Ha van egy feleséged, aki az erő tornya volt, és több bátorságot mutatott, mint amilyenről álmodtál – ez a legjobb, amit tudok.
Tehát azzal zárom, hogy lehet, hogy nehéz szünetem volt, de rettenetesen sok mindenért kell élnem."
1939 decemberében Gehriget beválasztották a National Baseball Hall of Fame. Kevesebb mint két évvel a beszéde után, 1941. június 2-án halt meg, 37 évesen.
